王 冰，高政南
(大连市中心医院 内分泌科，辽宁 大连 116033)
1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一种由于遗传基因易感性和环境因素共同作用，诱发免疫损伤破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌绝对不足，进而出现糖代谢异常的糖尿病类型。一项旨在评估2010年至2013年期间中国所有年龄组T1DM发病率的研究表明：中国全年龄段T1DM发病率为1.01/10万，其中0～14岁儿童发病率为1.93/10万，由此可见T1DM多发于儿童和青少年。虽然我国是全球T1DM发病率较低的国家之一，但由于庞大的人口基数,发病率逐年增加，T1DM已成为我国重大公共卫生问题。我国多数T1DM患者血糖控制不达标、血糖波动大、低血糖风险大，发生糖尿病并发症的风险较大，因此，掌握诊疗规范及诊疗技术的新进展对T1DM的管理至关重要。
在过去的25年里，T1DM的治疗方式发生了翻天覆地的变化，1993年糖尿病与并发症控制实验(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)证实，胰岛素强化降糖可以显著降低大血管和微血管并发症。大多数T1DM患者可通过采用多次皮下注射胰岛素(multiple daily injections，MDI)或持续皮下输注胰岛素(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)两种治疗方式进行强化降糖，其中MDI治疗方式又包括预混胰岛素日2次或3次皮下注射以及基础加餐时胰岛素多次皮下注射。2014年美国FDA批准上市了一种新型吸入式胰岛素制剂(商品名：Afrezza)用于改善成人糖尿病患者的血糖控制。虽然该种胰岛素也能很好地控制血糖，但目前临床应用很少。
1.1 CSII
CSII成功研制并用于糖尿病治疗已有40余年，与传统胰岛素使用方法相比，CSII使胰岛素的应用更加符合生理特点，其特殊的餐前大剂量输注模式(例如大剂量向导、双波、方波模式)也为改善患者血糖控制、提高生活质量提供了更多手段。大部分CSII包含胰岛素泵、储药器以及输注管道，置于胰岛素泵储药器中的胰岛素若想输注到患者皮下，需要通过输注管道连接，选择佩戴胰岛素泵的位置不同，所需要的输注管道的长度不一。贴敷泵是近几年新兴的一种胰岛素泵，其创新性地去除了传统的输注管道，直接将储药器贴敷在患者皮肤上，极大提高了佩戴舒适性和生活自由度。此外，贴敷泵还具备体积小、可智能操控、具有多重安全保障等特点，被认为是近年来胰岛素泵研发领域的重大突破。
CSII与MDI的疗效差异已经争论了很多年，一项用于评估CSII治疗有效性的回归性研究表明，CSII治疗在降低糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)及低血糖的发生率方面较MDI更具优势。此外，CSII在降低空腹血糖、减少血糖波动、缩短血糖达标时间，减少胰岛素用量等方面也更有优势。英国一项关于CSII有效性观察调查结果显示，从MDI转为CSII治疗2年后，患者HbA1c的平均值从9.3%下降至8.2%。长期观察的研究也表明，大多数T1DM在开始使用CSII后至少5年内HbA1c水平持续得到改善，低血糖风险降低。与MDI相比，CSII治疗可降低严重低血糖的发生率。一项来自26个国家的16 570名1～18岁T1DM患者的数据表明，使用CSII治疗与MDI相比，其HbA1c水平显著降低。在一项来自瑞典国家糖尿病注册系统的数据研究中，通过比较成人T1DM胰岛素不同给药方式(CSII与MDI)，发现应用CSII治疗可降低全因死亡风险以及心脏特异性死亡风险。不仅如此，CSII治疗还可以改善患者的生活质量。一项对于T1DM儿童进行的观察研究显示，CSII治疗可提高患儿的生活质量，减轻患儿父母压力及总体糖尿病负担。
T1DM患者在妊娠期间具有较高风险，妊娠期良好的血糖控制可明显改善其妊娠结局。Tatyana Mokhort等在第13届糖尿病先进技术与治疗国际会议(ATTD 2020)上报告了一项对102例接受CSII治疗的T1DM孕妇进行的观察结果，这些患者的平均HbA1c水平为(5.9±0.8)%，平均妊娠时间为(38±1.5)周，平均新生儿出生体重为(3 442±530)g, 足月产率高达86.3%。由此可见，对于妊娠的T1DM来说，CSII可有效降低患者血糖，保证较高的足月产比例，改善其妊娠结局。
因为CSII治疗方案需要一个输注装置连接胰岛素泵与人体，理论上讲，胰岛素泵或输注装置的任何部位出现故障均会导致胰岛素输注异常，从而增加糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)的发生风险。但是研究表明，与MDI相比，CSII治疗患者DKA的发生频率并未增高，甚至更低。由此可见，CSII疗法不仅疗效好，安全性也较好。一项针对8个国家进行的11项成本效益研究显示，尽管CSII方案较MDI方案价格相对昂贵，但是由于CSII能够使患者的血糖水平更快更好地达标，改善机体代谢状态，减少糖尿病并发症发生风险，从整体和长远角度看CSII方案具有更好的卫生经济学价值。
1.2 智能胰岛素注射笔和移动应用程序
虽然目前仍有一些糖尿病患者在使用一次性针筒或玻璃针筒抽取瓶装胰岛素，预灌装的胰岛素笔已成为胰岛素注射领域中一种更普遍的胰岛素输送方法，这种先进的胰岛素注射装置能够避免抽取胰岛素的烦琐过程，具有注射剂量准确、操作简单、携带保管方便的特点，受到广大患者欢迎。随着科技的进步，胰岛素笔技术也在不断进展，一些经过改造或专门的智能胰岛素笔可通过使用手机应用程序(application，APP)自动记录每次给药时间、胰岛素类型以及注射的胰岛素剂量，这些数据也有助于医生对患者进行数字化管理，从而提高整体治疗效果。
近年来，我国已涌现出大量依托智能手机的糖尿病管理APP，通过糖尿病管理APP，可对患者自身的健康情况进行分析，包括记录血糖数值、食物摄入量(包括照片识别)及运动情况，这种信息化管理模式有利于患者改善其代谢指标，提高血糖监测依从性，减少并发症等不良后果发生。
血糖监测是安全地将血糖控制在目标范围的重要手段之一，在20世纪80年代之前，普遍应用检测尿液的方法评估血糖，1978年开始应用便携式血糖仪进行自我血糖监测，目前便携式血糖仪仍是T1DM患者普遍使用的血糖监测手段。随着科技的进步，现已可将血糖仪的数据传送到智能手机或特定数据库。虽然便携式血糖仪使用简便，但由于其仅能反映即刻血糖水平，无法反映整体血糖波动情况，且需反复采血，在临床使用仍有一定限制。
连续血糖监测系统(continue glucose monitoring systeem，CGMS)是近年来血糖监测领域的新突破，被誉为血糖监测中的“Holter”。其具体是指通过葡萄糖感受器，监测皮下组织间液的葡萄糖浓度，进而间接反映血糖水平的监测技术，可提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动趋势，发现不易被传统监测方式发现的隐匿性高、低血糖。CGMS设备中包括一个传感器和发射器，传感器用于监测组织液中葡萄糖浓度，通常每1～5 min检测1次，测得的葡萄糖数值可储存于发射器中，或者由发射器将数值发送给接收器或其他接受装置(智能手机、智能手表、胰岛素泵及云端)。通常来说，组织液中的葡萄糖浓度与血糖浓度非常接近，当血糖平稳时，组织液中的葡萄糖水平较血糖滞后约4 min，当血葡萄糖浓度快速变化时，该种时间滞后可能会更大。根据型号不同，可将CGMS分为回顾性和实时显示。回顾式，顾名思义，患者在佩戴时看不到数值显示，一般佩戴3日后下载数据，回顾性分析，了解患者佩戴期间的血糖情况。其优势在于能够发现不易被传统监测方式探测到的隐匿性高血糖或低血糖。实时式动态血糖监测在佩戴期间可向患者即时提供血糖信息，有些CGMS还可将数据上传云端，取得数据共享。在这些数据和直观图的指导下，临床医生能够全面了解患者24 h的血糖波动情况，调整治疗方案，甚至必要时可配合胰岛素泵给患者注射胰岛素。第一项验证CGMS有效性的研究是青少年糖尿病研究基金会(Juvenile Diabetes Research Foundation，JDRF)于2008年发表的一项随机临床试验，该研究表明，当基线HbA1c≥7.0%时，使用CGMS可以显著降低成人的HbA1c水平并且减少低血糖的发生。在美国和瑞典进行的两项随机试验评估了MDI注射方式的成人T1DM使用CGMS的情况。这些试验显示，应用CGMS在降低患者HbA1c和减少低血糖发生方面都更具优势。同JDRF随机对照试验相比，这些研究表明CGMS的传感器使用时间更长，参与者满意度更高，并且提高了患者的生活质量。其他成人T1DM随机试验显示，与使用标准血糖监测的对照组相比，CGMS组的严重低血糖事件减少。
随着科技的发展，CGM传感器的精确度有了进一步提高，且传感器变得更小、更耐用，更易于临床使用。美国雅培辅理善瞬感传感器(Abbott FreeStyle Libre)的出现是实时CGMS发展中的一个重大变革。当患者使用时，可通过扫描方式获得葡萄糖数值，单个传感器可储存长达14 d的数据，这种类型的CGMS又被称为闪光葡萄糖监测系统或者间歇性读取式CGMS。实时CGMS和第一代间歇性读取式CGMS的一个最主要区别是前者能即时提供葡萄糖信息，包括高、低血糖报警及预警功能等，而后者并无报警功能。2018年10月，雅培在欧洲市场推出新款CGMS产品FreeStyle Libre 2，同Libre相比，Libre 2同时拥有连续血糖监测以及高、低血糖自动报警功能，实现了质的飞跃。
传统的CGMS报告可提供大量血糖数据，但报告较难解读，目前CGMS的报告在可视化、分析方面均有明显的进步，提供的信息更加全面、易懂。例如动态葡萄糖图谱(ambulatory glucose profile，AGP)能清晰显示不同时间段的葡萄糖水平、血糖变异性(日间波动)、血糖稳定性(日内波动)、低血糖和高血糖情况。针对每个患者设定个体化的葡萄糖目标范围，葡萄糖目标范围内(通常为3.9～10.0 mmol/L)时间(time in range，TIR)目前也已成为CGMS的重要指标之一。有研究表明，来自CGMS的10～14 d的数据通常与近3个月的葡萄糖数据非常近似，可以此来预估患者的HbA1c水平。美国糖尿病协会发布的糖尿病医学诊疗标准、美国临床内分泌医师学会和国际儿童青少年糖尿病协会均已认可对于T1DM患者使用CGMS和间歇性读取式CGMS监测。内分泌学会根据CGMS的数据为儿童和成人患者制定了实时调整胰岛素剂量的推荐。
自动胰岛素输送系统是指能够根据血糖的反馈自动注射适量的胰岛素的系统，其又可称为混合闭环系统或人工胰腺。一般包括用以监测葡萄糖浓度的CGMS、输注胰岛素的CSII以及根据血糖浓度自动进行胰岛素输注的智能调节系统。目前，自动胰岛素输送系统的研究已取得了巨大的进展，其初始系统是具备“低血糖暂停”的输注管理(Medtronic 630G系统)，当探头检测到预定低限值时，会自动停止胰岛素输送。随后出现的是Medtronic 640G系统，即“预知低血糖暂停”的输注管理，通过传感器“预知”血糖水平，适时停止向患者体内输注胰岛素。有研究表明，无论是“低血糖暂停”，还是“预知低血糖暂停”的管理模式，均在减少低血糖的发生方面显示了良好效果。Medtronic 670G系统除了预知低血糖胰岛素输注暂停功能，在应对高血糖或预知高血糖时，亦会自动增加胰岛素的输送。因该系统目前尚未达到完全自动化，仍需要用户手动输入进餐的碳水化合物量，接受大剂量校准，根据血糖值校准探头、进行大剂量胰岛素输注，进入自动模式，因此被称为“混合闭环系统”。Medtronic 670G已成为世界上第一个获得监管当局上市许可的混合闭环胰岛素输注系统，可用于7岁及以上患者。一项来自欧洲4 300多名患者真实世界研究的数据再次证明，T1DM患者应用Medtronic 670G在血糖控制方面有巨大获益，其TIR可达到73%，高于国际最新血糖监测指南推荐值70%，HbA1c可达到6.9%，低于成人1型控制目标7.0%。美国John Shin报告的研究提示Medtronic 670G系统可显著改善2～6岁的T1DM儿童夜间血糖控制，且安全性良好。不仅如此，它还能有效减少低血糖的发生率。
目前正研发可用于自动输送的双激素系统，包括胰高血糖素与胰岛素的联合应用，试图在更加积极地输注胰岛素，减少高血糖的同时，不增加低血糖的发生。醋酸普兰林肽是继胰岛素之后第二个获准用于治疗T1DM的药物，可以减缓胃排空，减少胰高血糖素的分泌，目前也正在进行应用于自动胰岛素输送系统中的研究，以减少餐后高血糖发生。
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